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警惕免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染

在日常临床诊疗过程中，曾碰到过这么一个女孩：

6岁大，却有4年反复呼吸道感染，主要表现为反复咳嗽、咳痰，伴鼻塞，偶有发热。

起初多诊断为上呼吸道感染，经过治疗后，症状减轻，却一直反复，按家属话来说就是“没有好过几天”。

而近2年来，患儿的咳嗽症状越来越厉害，双肺可闻及细湿性啰音，考虑“支气管肺炎”

；门诊治疗效果差，需要住院治疗，而且住院的频率逐渐频繁，肺炎的程度也越发严重。肺部感染呈现复发、慢性及进行性加重特点。

除肺部感染外，患儿近1年来还合并慢性化脓性中耳炎、身材矮小等临床表现。入院前10个月，因反复呼吸道感染，考虑“体质差”，在外院多次输注丙种球蛋白治疗，家属诉“有效果”，但“效果没办法持续一两个月”，就又开始得“肺炎”了。

我们对患儿进行了详细的查体：T 36.5℃，R 40次/分，P 118次/分，BP 130/68 mmHg，SPO2 98%，体重11kg（<-3SD)，身高95cm（<-3SD)，头围50cm（P25-P75）。可以看出，患儿不但身材矮小，还有重度营养不良貌。

肺部体征特点：呼吸促，双肺可闻及大量中细湿啰音，以双侧下肺为主。

肺外体征特点：全身多发淋巴结肿大，肝脾肿大。双侧耳前、耳后、颌下、颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟均可扪及肿大淋巴结，最大位于双侧颌下，约3cm×2cm，质韧，无粘连，无压痛，肝上界位于右锁骨中线第五肋，肝下界肋下约6cm可触及、剑突下10cm可触及，脾脏Ⅰ线10cm、Ⅱ线11cm、Ⅲ线0cm，均质软，无压痛。

患儿曾多次行血常规及CRP等检查，白细胞计数正常范围或偏低，以中性粒细胞为主，CRP正常或升高，无特点可寻，生化未见明显异常，胸片示双肺炎症渗出，考虑肺部感染。

图1.检查时间：6月 、9月

图2.检查时间：10月、11月

患儿反复呼吸道感染，合并有肝脾淋巴结肿大，不排除免疫缺陷性疾病，予完善2次免疫球蛋白检查：IgM水平升高，IgA/G水平未降低。

上述结果更加支持患儿为免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染！经家属同意，予患儿及其父母行基因检查，结果提示父母均未检测到该变异，患儿存在PIK3CD基因突变。基因相关疾病：免疫缺陷14型。

至此，终于知道患儿为什么反复出现呼吸道感染了——PI3Kδ过度活化综合征！

PI3Kδ过度活化综合征

（Activated PI3K-Delta Syndrome，APDS）：

一种罕见的原发性免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency，PID），以反复呼吸道细菌感染和免疫失调为主要表现。为编码IA类磷脂酰肌醇3激酶的基因突变所致，为常染色体显性方式遗传。目前已知道2个基因突变可以导致APDS：

PIK3CD或PIK3R1突变后PI3Kδ功能增强，通过PI3K-AKT-mTOR信号通路，导致AKT/mTOR过度活化，一方面促进糖酵解、脂质合成和蛋白合成；另一方面抑制FOXO1（叉头框蛋白1），抑制幼稚CD4+T细胞向Th细胞分化，导致CD8+T细胞过度活化、衰老、死亡，其对CMV、EBV的清除能力下降；外周血CD4+T缺乏，机体细胞免疫、T细胞依赖性免疫反应、免疫监控功能缺陷。使B细胞在骨髓中的发育受影响，体液免疫缺陷，而且抑制免疫球蛋白类别转换功能障碍，出现高IgM血症，IgG和IgA水平正常或轻度下降。

图3.备注：PI3K-AKT-mTOR信号通路

所以，PI3Kδ过度活化综合征临床表现为“感染”及“免疫失调”。

约34%患儿存在免疫性血细胞减少，自身免疫像实体器官条件多见。临床主要表现为血小板减少性紫癜、coombs阳性的溶血性贫血、中性粒细胞减少症、幼年关节炎、肾小球肾炎、甲状腺炎和硬化性胆管炎。

除此之外，由于信号过度活化，免疫系统失调，致癌潜能被调高，淋巴系统恶性肿瘤易感性增高，患儿可能出现淋巴瘤。

虽然APDS有着如上的临床表现及辅助检查特点，却不能单单依靠临床表现及检查就做出诊断。

为什么？因为实际临床中，APDS的临床及免疫表型呈可变异性，有些轻症患者，到成年仍无明显临床表现，而有些重症患儿，在幼儿时期就出现严重致死性免疫缺陷。

APDS可能会与下列疾病出现类似的临床表现或检查结果，需要与之进行鉴别诊断，若鉴别困难，需完善基因检查，以明确诊断。

图4

图5

图6

治疗方面，主要包括4个方面：防止感染、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、PI3K抑制剂及造血干细胞移植。

图7

随着对该病信号通路的研究和认识，治疗方面主要集中在该信号通路重要的分子蛋白抑制剂上，即雷帕霉素靶蛋白抑制剂和PI3K抑制剂。

其中，雷帕霉素已运用于临床上，它通过阻断信号通路下游，起着控制溶血、减少淋巴细胞体积和控制脾大的作用，临床建议起始剂量：1~2mg/（㎡·d），并维持血药浓度：4.3~11.8μg/L，该血药浓度患儿无明显副作用。

PI3K抑制剂阻断信号通路上游而起治疗作用，但目前其药物仍处于临床实验阶段，在此不多做介绍。

图8.雷帕霉素作用位点、PI3K抑制剂作用位点

如果药物治疗无效时，可以考虑行造血干细胞移植，然而APDS接受干细胞移植治疗的治疗指征、最佳移植时机、治疗量等均未明确，且其移植物抗宿主病、感染和较高死亡率等不容忽视！

最后感谢黄亮萍医师提供该临床病例。

参考文献：

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[2]Angulo I, Vadas O, Garçon F, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013. 342(6160): 866-71.

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本文来源：医学界儿科频道

本文记者：陈培填 汕头大学医学院第二附属医院儿童医院

责任编辑：CiCi

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